南京医科大学合成亚麻酸锌 幽门螺杆菌有了新克星

全球每年新发胃癌100万例，其中50万例新发在中国，近20万人被胃癌夺去生命，胃癌成了人们健康的“杀手”。由于引发胃癌的幽门螺杆菌生命力非常旺盛，强大的胃酸也不能将其杀灭，治疗胃癌更是困难重重。南京医科大学基础医学院教授毕洪凯课题组最近合成了一种小分子化合物亚麻酸锌，该化合物对幽门螺杆菌具有极佳的抗菌效果，为胃癌的治疗提供了新策略。该成果日前在期刊《抗菌制剂与化疗》上发表。

杀灭幽门螺杆菌有了新方案

记者在电子显微镜下看到了这些“张牙舞爪”的螺旋形弯曲的细菌，它们的长度只有2.5到4微米，而宽度只有0.5到1微米，但就是这些微小的生物，是胃癌的重要元凶——幽门螺杆菌。

研究显示，幽门螺杆菌感染能导致急、慢性胃炎和胃、十二指肠溃疡及淋巴增生性胃淋巴瘤等疾病，并与胃癌和肠道外的肝癌、糖尿病有关。1994年，世界卫生组织将幽门螺杆菌归为I类致癌因子，因为它在胃癌发生发展中起着主导作用。

作为引起胃癌的“元凶”之一，幽门螺杆菌感染的广泛性、致病的严重性、耐药的严峻性已经成为危害人类健康的公共性问题。

毕洪凯告诉记者：“幽门螺杆菌的生命力非常强大，人类的胃是幽门螺杆菌唯一的自然宿主。”2016年上旬，毕洪凯和他的课题组成员通过初步的实验发现了突破幽门螺杆菌的新方法，随即展开了细致的研究。

近三年的时间里，团队攻克了许多难题，经过前期的化学合成，筛选出效果最好的亚麻酸锌。该化合物经过体内体外抑菌效果、胃黏膜组织病理修复、炎症因子调控及对细胞和脏器的损伤评价发现其可以安全有效地杀灭幽门螺杆菌，且具有“专一性”，长期使用也不容易产生耐药性，具有非常好的开发潜力。目前该项研究已获得国家专利。

实验证实亚麻酸锌的抑菌效用

“研发新型抗菌药物是治疗胃癌有效途径之一，我们的研究为对抗幽门螺杆菌非抗生素疗法提供了新思路。”毕洪凯说。

毕洪凯告诉记者一种有效的亚麻酸锌制备方法：“经过活化氯化锌，活化亚麻酸，络合反应，透析过滤，冷冻干燥之后，我们就制备出了小分子化合物亚麻酸锌。”亚麻酸锌就是能够有效抑制幽门螺杆菌的关键成分，对于治疗耐药性或敏感性幽门螺杆菌感染导致的急、慢性胃炎、胃、十二指肠溃疡等疾病效果显著，而且其作用特异性高、毒副作用小、不易产生耐药，有效缓解幽门螺杆菌耐药性问题。

实验方法先后采用微量稀释法，检测亚麻酸锌对幽门螺杆菌与非幽门螺杆菌的最低抑菌浓度。之后就开始采用动物造模的研究方式，随机将60只实验小白鼠分出10只为阴性对照组，其余40只为感染组，对各组小鼠称重，计算平均体重。

感染组小鼠灌胃前12个小时禁食，然后用专门配制的幽门螺杆菌悬液灌胃，灌完后禁食禁水4个小时，隔天灌胃1次，连续灌5次。实验的过程中菌液的浓度与剂量都要经过精准严格的控制，确保在实验的过程中没有丝毫误差。活体的小白鼠在服下药物之后会变得更加焦躁，上蹿下跳。在观察的过程中，小组成员几乎不吃不喝待在实验室里面，观察小白鼠的实验后反应。

小鼠实验的过程持续了将近一个月，最终结果证明亚麻酸锌对幽门螺杆菌的抑制明显优于传统的三联、四联治疗法，小组成员心中悬着的石头终于落地了。

破解抗生素难题

目前我国常用的较为有效的幽门螺杆菌的治疗方法是含两种抗生素的三联或四联疗法。但是，长期使用抗生素会带来许多治疗问题。

“大量使用抗生素会使细菌产生耐药性，使抗生素药物效果变差，甚至彻底失效。”毕洪凯说，“并且细菌的耐药性也是可以相互传播的，细菌对某种抗生素耐药，同时也会对其他抗生素耐药，而且耐药性还可以在不同的细菌、人体正常菌群的细菌与致病菌之间，通过耐药基因相互传播，使细菌耐药性复杂化，影响了治疗的效果，根治率越来越低。”

此外，大量使用抗生素会引起多种副作用。如过敏反应，肝损害，肾损害，白细胞、红细胞、血小板减少，甚至再生障碍性贫血、溶血性贫血。还会导致恶心、呕吐、腹胀、腹泻和便秘等消化道反应，以及神经系统损害。扰乱宿主的新陈代谢和免疫力，从而增加了其他疾病发展的风险。

面对这样的难题，小分子化合物亚麻酸锌不仅破解了传统的抗生素治疗的两大弊病，对于胃癌疾病中的种种疑难杂症也有着显著的作用。现有的三联、四联方法已经能够治疗80%左右的胃部疾病，亚麻酸锌有望根除剩下20%的难治性疾病，有望造福更多胃癌患者。

（记者 郑晋鸣 本报通讯员 王昕宇）