PD-1在日本曝出严重副作用 明星抗癌药物走下神坛？

近日，日本曝出明星抗癌药Opdivo出现严重副作用的新闻，给最近大热的免疫药物PD-1浇了一盆凉水。

此次涉事的PD-1药物为百时美施贵宝（BMS）旗下俗称“O药”的纳武利尤单抗注射液（nivolumab injection）——Opdivo，在中国商品名为欧狄沃。2014年7月，Opdivo成为全球第一个获批上市的PD-1免疫检查点抑制剂。

2018年6月15日，CFDA正式批准O药在中国上市，这也是国内首个获批上市的PD-1抑制剂，用于治疗部分非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

01 “O药”副作用致死？

先来看下什么事。5月9日，日本共同社报道，据日本厚生劳动省（PSEHB）安全司司长通知，根据上市后药物不良反应案例的积累，为引起医疗保健专业人员等的关注，Opdivo包装说明书进行了更改，在“临床显着不良反应”项目中增加了“垂体功能障碍（CTCAE 4级以上或皮质醇小于4.0μg/dL的严重病例）”的描述。

据报道，已有11例垂体功能障碍与Opdivo存在因果关系，包括3例黑色素瘤和8例非小细胞肺癌患者，2018年11月7日，有一例非小细胞肺癌死亡病例。

Opdivo在日本的所有者小野制药株式会社（Ono）在5月10号发表声明回应了这一事件，“尽管Opdivo导致该事件的机制尚不清楚，但ONO认为由于其增强免疫应答的作用，不能排除Opdivo施用引起该事件的可能性。”

简单归纳总结一下企业方的观点：这些患者并不一定是因为Opdivo发生了副作用反应，但可能有一定的关系。

对于此次发生的脑垂体炎副作用在中国的情况，BMS中国方面回复21新健康称：

脑垂体炎作为罕见不良反应，已在全球及中国获批适应症产品说明书中标明，用以提醒医疗专业人士发现并及时采取相应措施。 总体而言，相较于化疗，肿瘤免疫治疗的安全性及耐受性良好。

2018年6月，欧狄沃（Opdivo）在中国获批用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。截至目前，在中国卫生监管部门所批准的适应症范围内，未获悉类似潜在不良事件。

据BMS称，Opdivo目前已在全球超过65个国家及地区获得批准，使用患者超过30万。作为目前在非小细胞肺癌免疫治疗研究中随访时间最长的PD-1抑制剂，欧狄沃将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率由过去的不到5%提高到了16%。

21新健康查阅了美国食品和药物管理局FDA批准Opdivo时的不良反应表述，由于nivolumab（即Opdivo）在美国获批了多个适应症，列举几个如下：

2016年5月17日，FDA批准nivolumab用于霍奇金淋巴瘤 。最常见（报告至少20％）不良反应是疲劳、上呼吸道感染、咳嗽、发热和腹泻。其他常见不良反应（报告至少10％）包括皮疹、瘙痒、肌肉骨骼疼痛、恶心、呕吐、腹痛、头痛、周围神经病变、关节痛、呼吸困难、输液相关反应、甲状腺功能减退或甲状腺炎。

其他免疫介导的不良反应发生在1％至5％的患者中，包括皮疹、肺炎、肝炎、甲亢和结肠炎；21％的患者报告了严重的不良反应；1％至3％的患者中有严重不良反应包括肺炎、胸腔积液、发热、输液相关反应和皮疹。

2017年2月2日，FDA批准nivolumab治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者 。最常见的不良反应是疲劳、肌肉骨骼疼痛、恶心和食欲减退。14名患者死于疾病进展以外的原因，其中4名死于肺炎或因nivolumab引起的心血管衰竭。不良反应导致17％的患者停用剂量。

2018年8月16日，FDA批准nivolumab用于转移性小细胞肺癌的三线治疗 ，也就是中国获批的适应症。在245名患者中，最常见（≥20％）的不良反应是疲劳、食欲减退、肌肉骨骼疼痛、呼吸困难、恶心、腹泻、便秘和咳嗽。nivolumab在10％的患者中停止了不良反应，25％的患者至少有一次因不良反应而停药。45％的患者出现严重不良反应。最常见（≥2％）的严重不良反应是肺炎、呼吸困难、胸腔积液和脱水。

02 网红“PD-1”

O药是近年来不折不扣的“网红”抗癌药之一，其高关注度也让这次副作用事件充满争议。

O药与其所属的PD-1抗体类药物，是近年来医学领域最热门的免疫治疗，也是最具前景的研究方向之一。

不同于传统药物的治疗逻辑，免疫疗法并不直接杀伤癌细胞，其作用对象是免疫细胞，主要靠激发或调动人体自身的免疫系统，动员免疫细胞进行抗癌。

打个比方，人体自身的免疫系统其实很强大，本是可以自动识别癌细胞然后进行攻击的。但癌细胞会狡猾地伪装自己，以逃过免疫细胞的监控，让免疫系统“踩刹车”。免疫疗法的基本逻辑就是用别的办法让免疫细胞松开刹车，继续识别和攻击癌细胞。

但由于在人体正常组织里激活了免疫机制起效，在此过程中也有可能调动不针对癌细胞的免疫反应而导致攻击正常细胞，就会对正常的组织、器官有影响，引发炎症等副作用。比如出现肺炎的副作用是因为肺部免疫细胞太强大了，导致肺部细胞出现一些损伤，脑垂体炎也是类似的机制。这类的反应即为“免疫相关不良事件”（immune-related adverse events，irAE）。

除了大家熟知的PD-1，另一个“网红”CAR-T也是免疫疗法的一种。

目前，免疫治疗的研究热点包括三类：肿瘤疫苗、过继细胞免疫疗法和免疫检查点抑制剂。

肿瘤治疗性疫苗以2010年4月FDA批准的全球首个用于治疗前列腺癌的Provenge为代表，也是目前治疗晚期前列腺癌的唯一细胞免疫疗法。2017年1月，中国三胞集团以8.19亿美元收购Valeant旗下生物医药公司Dendreon100%股权，成为Provenge的拥有者。

过继细胞免疫疗法包括嵌合抗原受体修饰（CAR）的T细胞疗法、TCR疗法、TIL疗法等。

免疫检查点抑制剂以目前上市的PD-1抑制剂（Keytruda和Opdivo）、PD-L1抑制剂（Tecentriq）和CTLA4抑制剂（Yervoy）为代表；据Evaluate Pharma预测，2020年全球免疫检查点抑制剂市场规模为350亿美元。

2018年10月1日，年度诺贝尔生理学及医学奖公布，获奖者是免疫疗法领域的两位“大牛”：美国的詹姆斯•艾利森（James Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo），获奖理由是表彰二位在肿瘤免疫领域（PD-1）做出的贡献。

本庶佑即为是发现Opdivo的大功臣。他首次发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因，其后研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子，为后续进一步成功发展PD-1抗体奠定了基础，其中包括纳武单抗以及派姆单抗。从1996年到2016年，小野制药与本庶佑共同申报了8项关于PD-1、PD-L1或PD-L2的专利，并在2014年4月把PD-1抑制剂（nivolumab）推向可用于临床治疗的药物。

2011年，百时美施贵宝与小野制药株式会社签署合作协议，获得在全球（除日本、韩国和中国台湾之外）开发和上市nivolumab的特许权，小野制药当时保留了对该单抗的所有权。

03 警惕新型“副作用”

PD-1能成为网红，当然肯定是有疗效的，不然各家药企也不会研发扎堆、上市就打价格战。

本庶佑本人对PD-1疗效给出了高度肯定，“我们现在几乎已经站在了打开治疗肿瘤的通道大门之前，很快就可以发现能够治疗肿瘤、类似盘尼西林的药物。PD-1的发现，跟在传染性疾病或细菌性疾病领域发现了青霉素一样重要。也许在接下来的二十年里，癌症将不再是人类的一个主要死因。”

但与此同时，PD-1也不是万能神药，药物都有副作用，只是比例、程度不同；免疫疗法的副作用一直存在，脑垂体炎也是业内早有认知的副作用。

5月19日，在第二届百济神州实体肿瘤高峰论坛上，百济神州高级副总裁汪来也回应了这一问题，“PD-1对于脑垂体方面的影响早有披露，这个严重副作用的发生率很低。PD-1会激发自身免疫的反应，而自身免疫激发之后在不同组织里会对自身器官有一定影响。现在大家对于PD-1抗体产生的毒副作用有越来越多的认识，能及早治疗、干预，比如用一些激素基本上都能把它控制住。”

中国医学科学院肿瘤医院主任医师王洁教授说，在肺癌领域，发病率、死亡率在国内都居首位，是最具有挑战性之一的瘤种。“非常幸运，肺癌无论在靶向治疗还是免疫治疗上都一路高歌，在一些特殊的亚型里更是屡战屡胜。但在这样的情形之下，一定要冷静。”王洁认为，说免疫治疗是“神药”，从某种角度来说未必不可，因为它实现了一种对病人可能伤害比较小的治疗。“免疫治疗的五年生存率数据比以往传统治疗方式翻了几倍，但还是远远不够，如果不加筛选去做治疗，客观缓解率只有10%—20%。免疫治疗在不同阶段涵盖的因素是不一样的，应该组合起来建立一个体系，在临床研究设计的时候，应该真正设计出能够解决我们中国患者问题的方案。”

同时，广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席吴一龙教授强调了副作用的风险：

“第一个问题是免疫治疗为什么热起来？首先免疫治疗跟过去的治疗有一个非常大的不同点，就是泛瘤种，几乎所有的瘤种都可以试一试。 泛瘤种在中国每年几百万，每个肿瘤都有希望用到，热度就起来了。

“第二，在免疫治疗中，一部分病人是可以治愈的，过去完全不可能治愈的肺癌，现在五年生存率有16% 。原本老百姓心目中的不治之症，现在有五分之一的稻草，是不是就热起来了？

“但是要看到，五分之一的病人能获益，也就是有五分之四的病人是不能获益的，也就是说大部分病人还是不能从免疫治疗得到好处。这意味着病人家属对免疫治疗的期望值不能太高，不能说用下去一定有效。 如何解决问题，是我们的任务，怎么把五分之一的有效率提升为变成五分之四，这是我们未来一段时间的工作。

“另外，免疫治疗跟过去的治疗方法副作用是不一样的，比较低，可以接受。但是免疫治疗带来一些我们见都没见过的副作用，这一点必须引起大家警惕。 坐立不安，原来只有在精神病才看到，而现在免疫治疗带来了这样的问题。刚刚公布的垂体炎，以前就没有见过。所以我们期望值不能太高，还要警惕它的副作用。

“因此我们在学术推广免疫治疗时强调，要非常慎重地使用，而且我们必须培养一批医生意识到这个并发症、并会处理，这样才安全。只有一定的热度再加上一定的理性，两者结合，才能让免疫治疗发挥更大的作用。”

回看国内目前竞争得如火如荼的PD-1格局，加上快要获批的恒瑞，目前国内上市的PD-1单抗药物即将达到5家，此前4个分别是进口的BMS旗下Opdivo（欧迪沃）、默沙东的Keytruda（可瑞达），和国产的君实生物（拓益）和信达生物（达伯舒），紧随其后的还有尚未获批的百济神州。

相较于其他几家PD-1单抗，恒瑞的卡瑞利珠单抗关键临床数据以及药物与可瑞达/欧迪沃临床数据对比中，临床获益是确定的，但业内讨论比较多的是其皮肤毛细血管增生不良反应，这是其他家没有出现过的新的不良反应。

据Evaluate Pharma数据，2022年全球肿瘤治疗市场将达到1920亿美元，其中PD-1/ PD-L1贡献接近300亿美元，到2022年，Opdivo、Keytruda、Tecentriq的销售额将分别达到99.12亿、95.09亿和49.37亿美元，位列全球药品销售的第3、4和18位。

从目前在国内销售情况看，上海医药为O药和K药的全国总代理商，据其2018年三季报，截至报告期末，Opdivo销售收入为1.9亿元，Keytruda分销收入为1.5亿元。

君实2018年报显示，营收292.76万元，同比下降94.63%。研发支出5.38亿元，同比增长近一倍。销售和渠道支出2030.4万元。2018年下半年开始，公司新组建了超过200人的商业化团队，为抗PD-1单抗拓益的上市做商业化准备。君实2019年一季报营收7907万元，主要来自于特瑞普利单抗的销售，这也是开售一个月的销售额。

扎堆上市的PD-1是疗效、价格、产能、适应症、渠道和营销能力的竞争，更是安全、副作用的竞争。怎么拿下中国市场，让更多患者获益，仍旧路漫漫。